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Sequenciamento completo do exoma no diagnóstico de defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral

Cabral, Katiane Sayão Souza

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2022-04-04

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Sequenciamento completo do exoma no diagnóstico de defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral
  • Autor: Cabral, Katiane Sayão Souza
  • Orientador: Kok, Fernando
  • Assuntos: Neuroimagem; Sequenciamento Completo Do Exoma; Doenças Cerebelares; Lissencefalias Clássicas E Heterotopias Subcorticais Em Banda; Malformações Do Desenvolvimento Cortical Do Grupo Ii; Polimicrogiria; Polymicrogyria; Neuroimaging; Cerebellar Diseases; Malformations Of Cortical Development Group Ii; Classical Lissencephalies And Subcortical Band Heterotopias; Whole Exome Sequencing
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: As malformações do sistema nervoso central são a segunda causa mais comum de anomalias congênitas, após as cardiopatias, sendo responsáveis por significativa morbi-mortalidade infantil. No Brasil, cerca de um terço dos óbitos infantis por essa causa correspondem a malformações cerebrais, muitas de etiologia ainda mal definida. O desenvolvimento do cérebro e do cerebelo ocorre em etapas como diferenciação, proliferação, migração e desenvolvimento pós-migracional, orientadas pelas mesmas proteínas do citoesqueleto, razão pela qual é comum a associação, por exemplo, de malformações do desenvolvimento cerebelar com distúrbios da migração neuronal cerebral. O sequenciamento do genoma, ou sua porção codificante, o exoma, tem permitido elucidar a etiologia genética de muitas malformações encefálicas, bem como sugerido novos fenótipos associados a mutações gênicas já descritas. O principal objetivo do presente estudo foi investigar a importância do sequenciamento completo do exoma no esclarecimento etiológico de malformações cerebrais e cerebelares, especificamente dos defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral. Trata-se de um estudo observacional de série de casos, descritivo e retrospectivo. Foi analisada uma amostra de 20 pacientes, com idades entre 1 e 12 anos, com defeitos do desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral, submetidos a investigação genética no período de 19/02/2013 a 16/06/2020. Foram avaliados exames de neuroimagem já realizados, e revisados por radiologistas, com a finalidade de padronizar a análise das imagens. A proporção de prevalência entre os sexos foi de 1:1. Todos os pacientes avaliados apresentavam atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo epilepsia de difícil controle a segunda manifestação clínica mais comum (75%). Ao exame clínico, hipotonia muscular global foi o achado mais frequente. À análise de neuroimagem, as alterações mais comuns foram hipoplasia pontocerebelar e cerebelar, coexistindo com distúrbios da migração neuronal cortical em apenas um paciente. Dos 16 genes encontrados neste estudo, 5 (31.2%) codificam proteínas relacionadas ao citoesqueleto, sendo que 3 (18.7% do total) codificam subunidades das tubulinas, proteínas dos microtúbulos. Do total de variantes encontradas, 33.3% jamais haviam sido descritas na literatura ou em bancos de dados de variantes. Em um caso, foi encontrada uma variante descrita em gene de lissencefalia (PAFAH1B1), sendo o fenótipo de hipoplasia pontocerebelar sem distúrbio de migração neuronal. Em outro, com fenótipo de polimicrogiria, foi encontrada variante (em ATP1A3) relatada como patogênica na literatura, sem descrição de fenótipo; no entanto, havia relato de malformações corticais associadas ao ATP1A2, que codifica outra subunidade da mesma proteína, sugerindo uma possível expansão do fenótipo associado ao ATP1A3, o que foi confirmado posteriormente com relato na literatura médica. Desta forma, conclui-se que o sequenciamento completo do exoma tem papel fundamental no diagnóstico dos defeitos no desenvolvimento cerebelar e da migração neuronal cerebral, distúrbios por vezes coexistentes, tendo em comum a presença de mutações em genes relacionados ao citoesqueleto, entre outros. A descoberta e o aprimoramento desta técnica tem possibilitado confirmações diagnósticas a partir de correlações genótipo-fenótipo conhecidas, bem como sugerido novas correlações, com expansões de fenótipos associadas a determinados genes e de genótipos possíveis em determinadas doenças
  • DOI: 10.11606/T.5.2022.tde-20072022-104745
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2022-04-04
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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