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Estudos do efeito modulatório de derivados de 3-fenilcumarina nas funções de neutrófilos estimulados por imunocomplexos e análise da relação estrutura-atividade

Luciana Mariko Kabeya Yara Maria Lucisano-Valim

2006

Localização: FCFRP - Fac. Ciên. Farm. Ribeirão Preto    (Kabeya, Luciana Mariko )(Acessar)

  • Título:
    Estudos do efeito modulatório de derivados de 3-fenilcumarina nas funções de neutrófilos estimulados por imunocomplexos e análise da relação estrutura-atividade
  • Autor: Luciana Mariko Kabeya
  • Yara Maria Lucisano-Valim
  • Assuntos: PRODUTOS NATURAIS; TECNOLOGIA QUÍMICA; IMUNOQUÍMICA
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A formação de complexos antígeno-anticorpo ou imunocomplexos (ICs) na circulação e sua eliminação faz parte dos mecanismos de defesa imune humoral do ser humano. Em algumas patologias, como lupus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide e vasculite auto-imune, ocorre um desequilíbrio nesse processo, que leva à deposição dos ICs nos tecidos e ao desencadeamento de uma reação inflamatória. Esta, por sua vez, envolve o recrutamento e ativação de neutrófilos, que têm importante participação na patogênese dessas doenças. A ativação dos neutrófilos pelos ICs, via receptores para a porção Fc de IgG (Fc?R) e receptores de complemento (CR), desencadeia diversas funções efetoras, tais como fagocitose, desgranulação e o metabolismo oxidativo, com a produção de espécies reativas de oxigênio (EROs). Estas funções estão envolvidas na digestão dos ICs, na morte de microorganismos, e na regulação do processo inflamatório. Entretanto, nas doenças mediadas por ICs, os neutrófilos ativados liberam grandes quantidades de enzimas e EROs para o meio extracelular, contribuindo para a lesão dos tecidos do hospedeiro e a amplificação do processo inflamatório. Neste trabalho foi avaliado o efeito modulatório de vinte derivados de 3 fenilcumarina nas funções de neutrófilos estimulados por ICs de ovalbumina (OVA) e IgG anti-OVA. Além disso, foi feita a investigação mecanismos de ação dessas substâncias e a análise da relação estrutura-atividade. O metabolismo
    oxidativo dos neutrófilos ativados por ICs foi medido por ensaio de quimioluminescência dependente de lucigenina ou de luminol ('QLluc POT. PMN' e 'QLlum POT. PMN', respectivamente). Observou-se que as 3-fenilcumarinas contendo o grupo substituinte 3',4'-metilenodioxi e o grupo substituinte 6,7-orto-diidroxi (C13) ou 6,7-orto-diacetoxi (C13a), bem como a 3-fenilcumarina 6,7,3',4'-tetraacetoxilada (C24a), apresentaram atividade inibitória maior que a quercetina (QUER) sobre a 'QLluc POT PMN' e a 'QLlum POT. PMN'. Para as demais substâncias avaliadas, que foram tão ou menos ativas que a QUER, as características estruturais relacionadas à inibição da Qlluc POT. PMN' foram um pouco diferentes daquelas relacionadas à inibição da Qllum POT. PMN'. Além disso, as 3-fenilcumarinas estudadas e a QUER não apresentaram efeito tóxico sobre os neutrófilos, avaliado pela liberação de lactato desidrogenase e pelo ensaio de exclusão ao corante Azul de Tripan, nas condições empregadas. Para as três 3-fenilcumarinas que apresentaram maior efeito inibitório sobre o metabolismo oxidativo dos neutrófilos (C13, C13a e C24a), o aumento do tempo de pré-tratamento levou a uma tendência de redução do efeito inibitório da substância C24a, mas não influenciou na atividade biológica das substâncias C13 e C13a. Essas três substâncias não interferiram na capacidade fagocítica das células, avaliada por microscopia eletrônica de transmissão. Para todas as
    3-fenilcumarinas foi avaliada também a capacidade antioxidante frente ao radical livre 2,2-difenil-1-picril-hidrazil e o efeito inibitório dessas substâncias sobre quimioluminescência produzida pela reação horseradjsh a peroxidase-'H IND. 2''O IND. 2'-luminol ('QL POT. HRP'). Foi observado que a QUER e as 3-fenilcumarinas contendo o grupo substituinte orto-diidroxi (C13, C23, C24) tiveram atividade antioxidante e inibiram a 'QL POT. HRP', mas suas análogas acetoxiladas (C13a, C23a, C24a), bem como as demais substâncias avaliadas, foram significativamente menos ativas nesses modelos experimentais não celulares. O conjunto de resultados deste trabalho sugere que as atividades biológicas das 3-fenilcumarinas estudadas foram dependentes de suas estruturas químicas, e pequenas modificações nestas podem levar a alterações significativas na magnitude de seus efeitos biológicos. Além disso, tanto a lipofilicidade das substâncias quanto a sua capacidade antioxidante parecem ser relevantes para a modulação eficiente do metabolismo oxidativo dos neutrófilos e da conseqüente lesão tecidual
  • Data de criação/publicação: 2006
  • Formato: 190 p. anexos.
  • Idioma: Português
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