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Caracterização genética e funcional do inflamassoma na resposta à micobactéria e no desenvolvimento de diferentes formas clínicas de tuberculose pulmonar

Lima, Dhemerson Souza De

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas 2019-08-08

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Caracterização genética e funcional do inflamassoma na resposta à micobactéria e no desenvolvimento de diferentes formas clínicas de tuberculose pulmonar
  • Autor: Lima, Dhemerson Souza De
  • Orientador: Pontillo, Alessandra
  • Assuntos: Il-1β; Tuberculose; Il-18; Inflamassoma; Nlrp3; Nlrc4; Il-1ß; Inflammasome; Tuberculosis
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O estado de saúde do indivíduo, assim como fatores genéticos, tanto do hospedeiro que do patógeno, contribuem para a resistencia a M.tuberculosis (Mtb), e também para o estabelecimento de tuberculose (TB) ativa (5-10%) ou latente (>95%). A resposta imune inata foi apontada como uma etapa essencial para determinar o resultado da infecção. As citocinas inflamatórias IL-1ß e IL-18 e o complexo inflamassoma, responsável pela produção delas, foram mostrados indispensáveis pela contenção da replicação bacteriana, pelo menos em modelos experimentais de TB. A hipótese desse trabalho é que a genética do inflamassoma possa afetar a resposta a Mtb, e desta forma explicar, pelo menos em parte, a variabilidade individual no desenvolvimento de TB em seres humanos. Portanto executamos um estudo de associação genética numa coorte caso/controle de TB, e em seguida, uma análise da ativação do inflamassoma em macrófagos humanos primários desafiados com cepas diferentes de Mtb (BCG, H37Rv, Beijing-1471, MP-287/03). Uma variante ganho-de-função no gene do receptor do inflamassoma NLRP3 (rs10754558 C>G) resultou como fator de proteção contra o desenvolvimento de TB ativa. De acordo, macrófagos de indivíduos carregadores dessa variante controlam melhor a replicação do Mtb produzindo mais IL-1ß. Por outro lado, indivíduos com TB ativa apresentam defeito do NLRP3 inflamassoma possivelmente relacionado com elevados níveis de IFN- característicos desses pacientes. Em seguida demonstramos que 2 variantes (NLRC4 rs473999 C>G, IL18 rs1834481 A>G) estão associadas a diminuição da produção de IL-18 sendo fatores de risco para formas graves de TB. Por fim, grau de virulência e genética do Mtb afetam a entidade (nível) de ativação do inflamassoma e também o tipo de receptor e citocinas envolvidos na resposta. Em conclusão, o inflamassoma apresenta um papel fundamental no desenvolvimento da TB, e os eixos NLRP3/IL-1ß e NLRC4/IL-18 medeiam respostas distintas na interação Mtb/hospedeiro. Desta forma polimorfismos nesses genes contribuem pela heterogeneidade observada na resposta ao Mtb.
  • DOI: 10.11606/T.42.2019.tde-13122019-173816
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas
  • Data de criação/publicação: 2019-08-08
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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