Estudos físico-químicos da interação de compostos heterocíclicos nitrogenados com sistemas mimétricos de membrana biológica

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Título:
Estudos físico-químicos da interação de compostos heterocíclicos nitrogenados com sistemas mimétricos de membrana biológica
Autor: Wilker Caetano
Marcel Tabak
Assuntos: FÍSICO-QUÍMICA; BIOFÍSICA
Notas: Tese (Doutorado)
Descrição: Neste trabalho as características da associação e interação da Trifluoperazina (TFP) e Clorpromazina (CPZ) em micelas zwiteriônicas de HPS e LPC, neutras de Brij-35 e aniônicas de SDS, em vesículas dos fosfolipídios DPPC e DPPG foram investigadas por espectroscopia de absorção eletrônica. Os valores de constante de ligação 'K IND.b' para TFP e CPZ em diferentes estados de protonação mostraram que as interações eletrostáticas e a estrutura dos anfifílicos são essenciais na afinidade das drogas às micelas. A associação das drogas também aumenta com a sua deprotonação (exceção observada nos sistemas aniônicos) e foram maiores para a TFP em comparação com a CPZ em todos os casos. Estudos de Ressonância Paramagnética eletrônica (RPE) mostraram que o aumento na concentração da droga para ambas CPZ e TFP (1 até 10 mM) levavam a um aumento nos tempos de correlação rotacional, 'TAU IND.c', de marcadores de spin lipofílicos 5-DSA e 16-DSA devido a um aumento na restrição ao movimento destes nas micelas. 'TAU IND.c' foram muito similares para ambas as drogas sugerindo efeitos similares nas micelas de SDS (40 mM), entretanto, os efeitos para a TFP foram maiores no pH 4, em concordância com uma maior protonação da TFP neste pH. Para HPS o espectro de RPE para 5-DSA correspondeu a um espectro imobilizado onde para o 16-DSA o mesmo era similar ao observado em SDS. Estudos de RMN 'H POT.1' (200 MHz) mostraram que aumentos da ordem de 1.5 a 3 vezes nas taxas de relaxação 'R IND.1' (~1/'T
IND.1') dos prótons do SDS na presença de 5 mM de droga estão provavelmente associados a uma menor mobilidade de um determinado fragmento da cadeia. Portanto as duas drogas restringem a mobilidade da cadeia próxima à interface água-micela e em uma região mais interna da micela, mais evidente para a TFP. Estudos de SAXS foram realizados para os fenotiazínicos (2-10 mM) com micelas de SDS (40 mM e 100 mM) nos pHs 4.0, 7.0 e 9.0. ) Os resultados evidenciaram uma transformação na forma micelar de um elipsóide prolato para cilíndrico acompanhado por um crescimento micelar e blindagem da carga superficial da micela à medida que a razão molar droga:SDS aumentava no complexo. Pequenos elipsóides com razão axial n = 1.5 +/- 0.1 para SDS puro 40 mM cresceram e se assemelhavam com agregados cilíndricos com 5 mM de droga (ou 1 droga: 8 monômeros de SDS) com uma diminuição da carga superficial micelar. Para 10 mM de droga: 40 mM de SDS as micelas cilíndricas eram completamente blindadas e com uma razão axial em torno de 2.5 - 3. Neste caso postulamos uma localização da droga próxima à região das cabeças-polares sem romper significativamente a estrutura parafínica interna e a espessura da região polar. Finalmente, os resultados de várias técnicas de caracterização sensíveis à superfície sugeriram um modelo para a interação de TFP, CPZ e DIP com monocamadas de fosfolipídios na qual as drogas se encontravam associadas perifericamente com a membrana, ligadas diretamente com até cerca de
5 moléculas de lipídio. Estas interações múltiplas foram responsáveis por efeitos significativos nas monocamadas de lipídio em concentrações extremamente baixas (~ 0.2 mol%). As interações eletrostáticas e ligações de hidrogênio, bem como as contribuições de natureza hidrofóbica estão envolvidas na ligação destes compostos com o DPPC. Efeitos de natureza cooperativa foram invocados para explicar o fato de que as mudanças mensuráveis macroscopicamente nas propriedades das monocamadas foram observadas em concentrações na qual 1 molécula de droga interage diretamente com 1 molécula de lipídio, para cada 100 moléculas de lipídio que são afetadas indiretamente. ) Uma reversão das mudanças observadas nas propriedades das monocamadas com o aumento na concentração das drogas além de 0.5 %, foi explicada em termos de cooperatividade em um contexto diferente, devido a auto-agregação de moléculas de droga. Os mesmos efeitos foram tabém observados para os fenotiazínicos, embora, mais discretos em comparação ao DIP
Data de criação/publicação: 2001
Formato: 237 p.
Idioma: Português

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Estudos físico-químicos da interação de compostos heterocíclicos nitrogenados com sistemas mimétricos de membrana biológica

Wilker Caetano Marcel Tabak

2001

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