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Papel da enzima heme oxigenase-1 na patogênese da sepse grave

Andressa de Freitas Fernando de Queiróz Cunha

2010

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Freitas, Andressa de )(Acessar)

  • Título:
    Papel da enzima heme oxigenase-1 na patogênese da sepse grave
  • Autor: Andressa de Freitas
  • Fernando de Queiróz Cunha
  • Assuntos: SEPSE; NEUTRÓFILOS; ANTI-INFLAMATÓRIOS; IMUNOLOGIA
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O termo sepse é definido como síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS), decorrente de uma infecção, geralmente de origem bacteriana. Durante a sepse grave induzida por diferentes modelos experimentais é observado falência da migração de neutrófilos para o foco infeccioso, a qual está associada com a disseminação da infecção e, consequente mortalidade. Nossos resultados prévios demonstram que os produtos da enzima heme oxigenase (HO), monóxido de carbono (CO) e biliverdina, inibem o recrutamento de neutrófilos na vigência de um processo inflamatório induzido por carragenina. Por outro lado, estudos demonstram que altas concentrações de heme livre na circulação têm atividade pró-inflamatória e também podem catalisar a geração de radicais livres. No presente trabalho foi demonstrado que a inibição da HO-1 no inicio do processo infeccioso, através do pré-tratamento dos animais sépticos com ZnPP IX (inibidor especifico da HO-1) preveniu a redução da expressão do receptor quimiotáxico CXCR2 na superfície dos neutrófilos circulantes. Esse evento tornou os neutrófilos capazes de responder a agentes quimiotáxicos, como o MIP-2 e, desta forma, essas células migraram para o foco da infecção. Assim, os animais apresentaram significante redução na quantidade de bactérias no lavado peritoneal e no sangue, diminuição das concentrações de TNF-\03B1 circulantes, decréscimo do infiltrado de neutrófilos no pulmão, menor lesão hepática, cardíaca, renal e aumento da pressão
    arterial média, resultando no aumento da sobrevida dos animais. Por outro lado, o tratamento com ZnPP IX, 30 minutos antes da cirurgia e 6 horas após a indução da sepse não preveniu a redução da expressão do receptor CXCR2 na superfície dos neutrófilos e, estes animais, diferentemente dos pré-tratados com ZnPP IX, apresentaram falência do recrutamento de neutrófilos para a ) cavidade peritoneal e consequente mortalidade. Também observamos que estes animais apresentaram aumento da quantidade de bactérias no lavado peritoneal e no sangue, concentrações séricas extremamente elevadas de TNF-\03B1, intenso infiltrado de neutrófilos no pulmão, lesão hepática, cardíaca e disfunção renal. Diante dos dados obtidas com o pré-tratamento seguido de pós-tratamento com ZnPP IX,sugerimos que o aumento da mortalidade obtido com este protocolo deve-se ao aumento das concentrações de heme. Consistente com essa possibilidade demonstramos que, os animais submetidos ao pré-tratamento seguido de pós-tratamento com ZnPP IX apresentaram aumento do heme plasmático. Ademais, o tratamento dos animais com alta dose de hemin promoveu resultados similares àqueles observados com o pré-tratamento seguido de pós-tratamento com ZnPP IX. Verificamos também que há um efeito direto do hemin sobre os neutrófilos, uma vez que a incubação in vitro de neutrófilos isolados da medula óssea com o hemin promoveu redução da quimiotaxia induzida por MIP-2, de maneira concentração-dependente e redução da
    expressão do receptor CXCR2. Concluindo, os resultados do presente estudo demonstram um papel dual da via HO-1 durante a sepse grave. Por um lado, a inibição da HO-1 no inicio do processo infeccioso previne a falência da migração de neutrófilos, resultando em um controle do quadro infeccioso e, consequente aumento da sobrevida dos animais. Por outro lado, a inibição continua da HO-1 durante a sepse grave, promove aumento das concentrações plasmáticas de heme, o qual está envolvido com a falência da falência da migração de neutrófilos para o foco da infecção e consequente mortalidade. Desse modo, o nosso estudo colabora de forma significativa para a melhor compreensão dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos na sepse grave
  • Data de criação/publicação: 2010
  • Formato: 189 p anexos.
  • Idioma: Português
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