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Avaliação da resistência de formas mutantes da enzima L-asparaginase a proteases séricas humanas

Pimenta, Marcela Valente

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2018-08-08

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Avaliação da resistência de formas mutantes da enzima L-asparaginase a proteases séricas humanas
  • Autor: Pimenta, Marcela Valente
  • Orientador: Monteiro, Gisele
  • Assuntos: Melhoramento De Biofármacos; Asparagina Endopeptidase; Leucemia Linfoblástica Aguda; L-Asparaginase; Catepsina B; Cathepsin B; Biopharmaceutical Improvement; Asparagine Endopeptidase; Acute Lymphoblastic Leukemia
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O tratamento para a Leucemia Linfoblástica Aguda LLA utiliza, entre outros fármacos, a enzima L-asparaginase (ASNase) proveniente da bactéria Escherichia coli. Reações imunológicas estão entre os problemas do tratamento com ASNase, e a formação de anticorpos contra essa proteína pode impedir o sucesso no tratamento. Duas cisteíno proteases lisossomais estão relacionadas com a degradação de ASNase nos seres humanos, a Catepsina B (CTSB) e Asparagina Endopeptidase (AEP). Em estudos prévios do nosso grupo obteve-se mutantes de ASNase resistentes a degradação por CTSB e/ou AEP in vitro. Nesse trabalho avaliamos essas mutantes quanto a sua citotoxicidade em linhagens celulares de leucemia e conduzimos estudos in vivo, aplicando as proteoformas de ASNases em camundongos Balb C para avaliar a atividade asparaginase sérica das enzimas ao longo do tempo, bem como obter informações sobre a formação de anticorpos contra essas proteoformas. Nos ensaios de citotoxicidade, duas das proteoformas testadas tiveram efeito citotóxico semelhante a forma selvagem, enquanto uma outra proteoforma tem a citotoxicidade sensivelmente reduzida. Já nos ensaios in vivo, uma proteoforma demonstrou meia vida sérica maior da atividade asparaginásica, e duas proteoformas causaram reduzida formação de anticorpos. Juntos, esses resultados colaboram para a obtenção de uma nova geração de ASNases com melhor biodisponibilidade, e efeitos adversos reduzidos, gerando a possibilidade de menores doses e frequência de aplicações.
  • DOI: 10.11606/T.9.2018.tde-10092018-173712
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2018-08-08
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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