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Genética e patogenia de megaesôfago chagásico: identificação de variantes patogênicas e investigação de seu impacto funcional

Silva, Karla Deysiree Alcântara

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2021-12-10

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Genética e patogenia de megaesôfago chagásico: identificação de variantes patogênicas e investigação de seu impacto funcional
  • Autor: Silva, Karla Deysiree Alcântara
  • Orientador: Cunha Neto, Edecio
  • Assuntos: Trypanosoma Cruzi; Mrps18b; Megaesôfago Chagásico; Interferon-Gamma; Mutação Mitocondrial; Doença De Chagas; Disfunção Mitocondrial; Mitocôndrias; Trypanosoma Cruzi; Mitochondrial Mutation; Mitochondrial Dysfunction; Mitochondria; Chagasic Megaesophagus; Chagas Disease
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: A doença de Chagas (DC), causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, afeta 5 a 8 milhões de pessoas em todo o mundo e cerca de 1/3 desenvolve a doença cardíaca crônica (CCC) ou digestiva (megaesôfago/megacólon), enquanto a maioria permanece assintomática, na chamada forma indeterminada da doença de Chagas (FI). A genética do hospedeiro e a produção local de citocinas como IFN- parecem desempenhar um papel importante na progressão da doença, mas pouco se sabe sobre o papel da genética na suscetibilidade às formas digestivas da DC. Nosso grupo descobriu recentemente que a maioria dos casos de CCC em famílias com múltiplos pacientes com doença de Chagas carrega mutações prejudiciais em genes mitocondriais. Neste trabalho buscamos identificar mutações mitocondriais associadas à forma digestiva da doença de Chagas. Realizamos o sequenciamento completo do exoma de 13 pacientes megaesôfago chagásico (MEC) e 45 indivíduos FI. Encontramos a variante de um único nucleotídeo com dano missense MRPS18B 688C > G P230A, em 5 dos 13 pacientes MEC, enquanto a variante apareceu em um dos 45 pacientes FI [P = 0,015, OR = 11, IC de 95% (1,56- 128,6)]. Um dos 5 pacientes MEC é homozigoto, enquanto os outros quatro MEC e o portador FI são heterozigotos. Analisamos a função mitocondrial de linhagens de células linfoblastóides transformadas por EBV em resposta a IFN-. Nossos achados demonstram que os portadores MEC da variante MRPS18B 688C > G P230A exibem níveis aumentados de nitrito e proteínas nitradas; e o paciente homozigoto (G/G) níveis reduzidos de produção de ATP e aumento de superóxido mitocondrial em comparação com pacientes MEC que não carregavam a variante. Os resultados sugerem que mutações em genes mitocondriais podem ser um fator de maior susceptibilidade à disfunções mitocondriais e estresse nitro-oxidativo induzidos por citocinas como IFN-. Nossa hipótese é que em pacientes portadores de mutações mitocondriais homozigotas e heterozigotas, as citocinas produzidas localmente podem causar disfunção mitocondrial em neurônios no plexo mioentérico esofágico, levando à alteração da motilidade e megaesôfago
  • DOI: 10.11606/D.5.2021.tde-30032022-075802
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2021-12-10
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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